Creatinina e a avaliação da taxa de filtração glomerular

Definição de taxa de filtração glomerular (TFG)

 É  a medida da depuração de uma substância que é filtrada livremente pelos glomérulos e não sofre reabsorção ou secreção tubular, por isso é comumente usada como a medida padrão da avaliação da função renal. É um indicador importante para detecção, avaliação e tratamento da doença renal aguda (DRA) e crônica (DRC).

Definição de clearance 

O clearence renal, ou depuração renal, é um exame laboratorial utilizado para avaliar TFG). É um método capaz de avaliar o volume plasmático em que uma substância é filtrada em um determinado tempo (mL/min), depende da concentração sérica da substância,  do fluxo sanguíneo renal e da TFG.

Marcadores da taxa de filtração glomerular

Um marcador ideal para medir a TFG deve ter uma  produção endógena constante, ser livremente filtrado, não ser reabsorvido e nem secretado pelos túbulos renais e não ser metabolizado ou eliminada por vias extrarrenais. 

Entre os marcadores comumente utilizados temos:

Ureia: apesar de ser utilizada até hoje na prática clínica, é importante ressaltar sua inadequabilidade como teste de função renal, pois não é produzida constantemente durante o dia e sua concentração sanguínea pode variar com a ingestão proteica, sangramento gastrointestinal, função hepática e com o uso de alguns medicamentos, como por exemplo, corticosteróides. Também é importante lembrar que a ureia é parcialmente reabsorvida após o processo de filtração, e, consequentemente, o cálculo da sua depuração subestima a TFG.

Creatinina: derivada principalmente do metabolismo da creatina muscular, sua produção é relativamente constante, mas depende da massa muscular e também sofre secreção tubular. A determinação é simples, reproduzível e realizada pela grande maioria dos laboratórios. 

Fatores que influenciam a sua determinação laboratorial: uso de medicamentos que modificam as taxas de secreção tubular de creatinina, alteração na ingestão hídrica, incompreensão das orientações laboratoriais para a coleta (no caso do exame de urina em 24h), o sexo, a idade, a superfície corporal, a etnia e a massa muscular.   

Formula do clearence de creatinina em urina de 24 horas

Dcr= (Ucr x VM) / Pcr

Dcr = depuração da creatinina;

Ucr = níveis urinários de creatinina (em mg/dL);

VM = volume de urina colhido em 24 horas (em ml por minutos); 

Pcr = creatinina plasmática

Filtração glomerular estimada (TGFe): as limitações do uso da creatinina sanguínea e de sua depuração na avaliação clínica da função renal levaram vários autores a propor diferentes fórmulas para a estimativa da FG. Embora práticas, é importante reconhecer que estas fórmulas têm suas limitações.

Fórmula de Cockcroft-Gault

C_cr (mL/min) = (140 – idade) x peso (kg)  x (0,85 se for mulher)

                                            72 x creatinina sérica (mg/dL)

Idade = anos

Peso = kg

Cálculo pelo link: http://arquivos.sbn.org.br/equacoes/eq1.htm

Valores de referência da creatinina sérica:

·         Recém-nascido: 0,3 a 1,0 mg/dL

·         Até 6 anos: 0,3 a 0,7 mg/dL

·         De 7 a 12 anos: 0,5 a 1,0 mg/dL

·         Maior de 12 anos do sexo masculino: 0,7 a 1,3 mg/dL

·         Maior de 12 anos do sexo feminino: 0,6 a 1,1 mg/dL

Valores de referência do clearance:

·         TFG normal: > 90 mL/min x 1,73m2 (estádio G1)

·         Redução discreta: 89-60 mL/min x 1,73m2 (estádio G2)

·         Redução discreta-moderada: 59-45 mL/min x 1,73m2 (estádio G3a)

·         Redução moderada-severa: 44-30 mL/min x 1,73m2 (estádio G3b)

·         Redução severa: 29-15 mL/min x 1,73m2 (estádio G4)

·         Falência renal: < 15 mL/min x 1,73m2 (estádio G5)

Média aritmética das depurações de uréia e da creatinina: o uso da média aritmética das depurações de uréia e da creatinina baseia-se nas observações de ser a primeira reabsorvida pelos túbulos renais após ser filtrada e a outra secretada, situações antagônicas mais exacerbadas no estágio 5 da DRC, quando a TFG encontra-se inferior a 15mL/min/1,73m2.O emprego da média aritmética das depurações de uréia (que subestima a TFG) e da creatinina (que superestima a TFG) tem sido sugerido para compor o processo decisório de se iniciar a terapia renal substitutiva.

Relação ureia/creatinina: é útil particularmente quando se avalia pacientes com quedas abruptas de TFG. Em condições normais, a relação ureia/creatinina é em média de 30, mas este valor aumentará >40-50 quando, por exemplo, ocorrer contração do volume extracelular. Qualquer condição clínica que estimule a reabsorção tubular de sódio determinará um aumento da ureia desproporcional ao da creatinina.

Cistatina C: A cistatina C é um inibidor de proteinase de baixo peso molecular (13,3 kDa), pertencente a superfamília das cistatinas, é produzida em todas as células nucleadas e o seu nível sanguíneo é constante e independe da massa muscular. Embora filtrada livremente através do glomérulo, semelhantemente a outras moléculas de baixo peso molecular, é reabsorvida e metabolizada nos túbulos proximais. Assim, a sua concentração sanguínea depende quase que inteiramente da TFG, não sendo afetada pela dieta, estado nutricional, inflamação ou doenças malignas. Adicionalmente, a menor variabilidade nas determinações sanguíneas da cistatina C, sua meia-vida mais curta e o seu menor volume de distribuição a tornam  um marcador de função glomerular com maior sensibilidade para detectar diminuições leves da TFG na DRC do que a creatinina e outras moléculas de baixo peso molecular.

Importância da creatinina para o acompanhamento da PreP

O acompanhamento da creatinina durante a PreP é necessária devido ao compromisso renal do paciente, pois a emtricitabina e o tenofovir são eliminados por excreção renal, e nos indivíduos com disfunção renal, a exposição à emtricitabina e ao tenofovir está aumentada.

Se o fosfato sérico for < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou a depuração da creatinina diminuir para valores < 50 ml/min em qualquer doente tratado com Truvada, a função renal deve ser reavaliada dentro de uma semana, incluindo a determinação das concentrações de glicose e potássio no sangue e da glicose na urina). Deve considerar-se a interrupção do tratamento com Truvada em doentes com diminuição da depuração da creatinina para valores < 50 ml/min ou uma diminuição do fosfato sérico para níveis < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). A interrupção do tratamento com Truvada também deve ser considerada em caso de declínio progressivo da função renal nos casos em que não foi identificada qualquer outra causa.

Autora: Giovanna Oliveira Favero.

Revisão: Edilma Maria de Albuquerque Vasconcelos.

Fontes consultadas: 

Biomarcadores na Nefrologia (e-book) https://arquivos.sbn.org.br/pdf/biomarcadores.pdf
Passo a passo para a implantação da estimativa da taxa de filtração glomerular (eTFG) 2ª Edição - 2015  http://www.sbpc.org.br/upload/conteudo/padronizacao_eTFG_4nov2015.pdf
Taxa de filtração glomerular estimada em adultos: características e limitações das equações utilizadas http://sbac.org.br/rbac/wp-content/uploads/2016/05/ARTIGO-1_RBAC-48-1-2016-ref.-370-corr.pdf
ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/truvada-epar-product-information_pt.pdf

Profilaxia pré-exposição ao HIV – Informações sobre o Truvada

Esquema antirretroviral para a profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP) 

   

O esquema recomendado para uso na PrEP é a combinação dos antirretrovirais fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) e entricitabina (FTC), um comprimido ao dia, via oral, em uso contínuo, preferencialmente com alimentos.

   O comprimido também pode ser desintegrado em aproximadamente 100 mL de água, sumo de laranja ou sumo de uva e administrado imediatamente.

   Caso o paciente esqueça de tomar o medicamento em um período de até 12 horas, ele deverá ser administrado logo que for possível, e o esquema de administração habitual deverá ser retomado e se o esquecimento for em período acima de 12 horas, mas estiver no horário próximo à outra dose, a dose omitida não deverá ser administrada e o paciente deverá retomar ao esquema de administração habitual.

Ação do medicamento

      Estudos demonstraram que as farmacocinéticas do TDF e FTC variam de acordo com o tecido corporal e que possuem boa distribuição nos tecidos envolvidos na transmissão do HIV.

     Foi feita a administração de uma única dose oral de TDF e FTC, e nos 14 dias seguintes ambos foram medidos no plasma sanguíneo e nas secreções genitais. Os metabólitos ativos desses medicamentos (TFV-DP e FTC-DP) foram analisados a partir de preparações de tecidos retais, vaginais e cervicais. TFV e FTC foram detectados no plasma sanguíneo 14 dias após a administração da dose única. A área sob a curva de concentração-tempo de 24 horas a 14 dias (AUC1-14d) apresentaram os seguintes resultados: para o FTC, nas secreções genitais foi 27 vezes maior que no plasma sanguíneo e para o FV foi apenas 2,5 vezes maior nas secreções genitais que no plasma sanguíneo. No tecido retal, as concentrações de TFV e TFV-DP foram detectáveis por 14 dias e foram 100 vezes superiores às concentrações nos tecidos vaginal e cervical.   As concentrações de FTC nos tecidos vaginal e cervical foram 10 a 15 vezes maiores que no tecido retal. Apesar das altas concentrações de FTC no tecido vaginal e cervical, as concentrações de FTC-DP em todos os tipos de tecido foram detectadas por apenas 2 dias após a dose.

   Também foram feitos estudos com relação ao sêmen, e o resultado foi de que o TDF mantém uma taxa de AUC superior a 4 vezes a do plasma sanguíneo.


Possíveis reações adversas

•  Nefrotoxicidade: a emtricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Têm sido notificados casos de insuficiência renal, compromisso renal, creatinina elevada, hipofosfatemia e tubulopatia proximal (incluindo síndrome de Fanconi) com a utilização de tenofovir disoproxil;
• hepatotoxicidade: a farmacocinética do Truvada ou da entricitabina não foi estabelecida em indivíduos com insuficiência hepática; contudo, a entricitabina não é metabolizada significativamente pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto da insuficiência hepática deve ser limitado. O tratamento com Truvada deve ser suspenso em qualquer paciente ou indivíduo não infectado que desenvolva sinais clínicos ou laboratoriais de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases);
• cefaleias e tonturas;
•  diarreia;
•  vômito e náuseas,
•  dor abdominal e flatulência.

Geralmente são recomendados alguns medicamentos para evitar/tratar as possíveis reações mais leves.

Avaliação da nefrotoxicidade 

   A avaliação da taxa de filtração glomerular (função renal) é feita por meio da dosagem de creatinina sérica e do cálculo de clearence de creatinina estimado (ClCr), pois o uso do TDF pode levar à uma perda progressiva da função renal. A PreP não está indicada para indivíduos com ClCr ≤ 60 mL/min.

Avaliação da hepatoxicidade

 A avaliação da hepatoxidade é realizada mediante a determinação da concentração sanguínea das transaminases aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT).

Autora: Giovanna Oliveira Favero.

Revisão: Edilma Maria de Albuquerque Vasconcelos.

Fontes consultadas: 

http://www.aids.gov.br/pt-br/pub/2017/protocolo-clinico-e-diretrizes-terapeuticas-para-profilaxia-pre-exposicao-prep-de-risco

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/truvada-epar-product-information_pt.pdf

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=23640482017&pIdAnexo=10330540

Pharmacological considerations for tenofovir and emtricitabine to prevent HIV infection. Anderson PL, Kiser JJ, Gardner EM, Rower JE, Meditz A, Grant RM. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21118913

 Penetration of Tenofovir and Emtricitabine in Mucosal Tissues: Implications for Prevention of HIV-1 Transmission. Kristine B. Patterson, Heather A. Prince, Eric Kraft, Amanda J. Jenkins,  Nicholas J. Shaheen, James F. Rooney, M.  https://stm.sciencemag.org/content/3/112/112re4

Profilaxia Pré-Exposição (PrEP) à infecção pelo HIV

O Brasil foi um dos primeiros países a adotar políticas públicas de saúde visando a melhoria do tratamento de pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A Lei federal n. 9.313/96 de 13 de novembro de 1996 garante aos indivíduos com o HIV o acesso universal e gratuito aos  antirretrovirais distribuídos no Brasil através do Sistema Único de Saúde.

De acordo com Protocolo Clínico E Diretrizes Terapêuticas Para Profilaxia Pré-Exposição (Prep) De Risco À Infecção Pelo HIV, do Ministério da Saúde (2018), no Brasil a prevalência da infecção pelo HIV, na população geral, encontra-se em 0,4%, enquanto alguns segmentos populacionais demonstram prevalências de HIV mais elevadas, tais como:   gays, homens que fazem sexo com homens, pessoas que usam drogas, profissionais do sexo e pessoas trans. Fica muito clara a necessidade de medidas preventiva que possam diminuir essa incidência.

A profilaxia Pré-Exposição (PrEP) à infecção pelo HIV consiste no uso preventivo de medicamentos antirretrovirais antes da exposição sexual ao vírus e usa a combinação de dois medicamentos (tenofovir e ericitrabina) em um único comprimido. Esses medicamentos deverão ser prescritos para populações em situação de maior vulnerabilidade e que tenham práticas de maior risco para infecção sexual pelo HIV, como: a) Gays e homens que fazem sexo com homens; b) Travestis e transexuais; c) Trabalhadores(as) do sexo; d) Casais sorodiferentes (quando um já tem o vírus e o outro não). A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda este tipo de abordagem desde 2012, no Brasil desde dezembro de 2017 o Sistema ùnico de Saúde-SUS passou a disponibilizar este serviço. O Brasil é o primeiro país da América Latina a implantar a PrEP como estratégia de prevenção ao HIV, por meio de uma política pública de saúde voltada às populações-chaves.  

Segundo dados do Ministério da Saúde de 30 de setembro de 2019 temos apenas 9.211 pessoas em uso de PrEP pelo SUS em todo país e  33% descontinuaram o tratamento em algum momento.

A Diretriz aponta que há maior descontinuidade da profilaxia no período inicial de uso e que a maior vulnerabilidade social parece influenciar negativamente a adesão. No  Brasil, ter menor nível socioeconômico aumentou a chance de não adesão. Similarmente, em dois estudos nos Estados Unidos foi encontrada pior adesão em indivíduos como menor percepção do risco de infecção. Portanto, deve-se desenvolver estratégias para aumentar o vínculo com os serviços, quanto para identificar indivíduos mais vulneráveis à não adesão e apoiá-los no uso cotidiano do medicamento. A informação e o conhecimento do usuário sobre a terapêutica é de fundamental importância para a adesão ao tratamento, via de consequência maior probabilidade de eficácia. Entre as formas de intervenção que visa conhecimento/informação/orientação ao usuário tem-se a Educação em Saúde , que é uma das ferramentas utilizadas na Atenção Farmacêutica.
A PreP tem sido globalmente considerada estratégica e promissora no controle da epidemia do HIV. Contudo, faz-se necessária transpor o conhecimento acumulado pelos estudos de eficácia para a realidade dos serviços e das populações para aumentar a cobertura de atendimento.

Autora: Edilma Maria de Albuquerque Vasconcelos.

Fontes consultadas:

https://www2.camara.leg.br/legin/fed/lei/1996/lei-9313-13-novembro-1996-349070-publicacaooriginal-1-pl.html

Acessado em 18 de 10 de 2019

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/protocolo_clinico_diretrizes_terapeuticas_profilaxia_pre_exposicao_risco_infeccao_hiv.pdf

Acessado em 18 de 10 de 2019

http://www.aids.gov.br/pt-br/painel-prep

Acessado em 18 de 10 de 2019

http://www.scielo.br/pdf/csp/v34n7/1678-4464-csp-34-07-e00206617.pdf

Acessado em 18 de 10 de 2019